El film se inspira en los monstruos de los años 50s pero desde una visión muy actual como verán (muy similar a lo hecho con Los Increíbles)

La trama comienza cuando a Susan Murphy le cae un meteorito el día de su boda haciéndola mutar en un ser de 15 metros de altura. Obviamente, los militares la capturarán y la encerrarán con otros monstruos. Sin embargo, un día aparece un misterioso robot alienígena llamado Gallaxhar y los monstruos son llamados a luchar contra él.

El film se estrena el 27 de marzo del 2009 en cines convencionales y en IMAX, utilizando por primera vez el formato nuevo llamado Ultimate 3D. A España Monstruos contra Alienígenas llega el 3 de abril.