En la actualidad John Rambo vive una solitaria jungla del norte de Tailandia, pescando y cazando cobras para luego venderlas. Todo cambia cuando un grupo de misioneros necesita que les guíe hasta la frontera con Birmania para suministrar medicinas y alimentos a unos refugiados asediados por el ejército birmano, que ha hecho de las torturas y los asesinatos algo habitual.